早期經歷
朱厚熜，興獻王朱祐杬之次子。興獻王封地位於今湖北省鍾祥市，明朝時是三大府之一的承天府，正德二年（1507年）9月16日，朱厚熜出生於湖廣安陸（今湖北鍾祥市）的興王府。他的父親朱祐杬是明憲宗第四子，於成化二十三年七月十一日（1487年7月30日）受封興王，弘治七年九月十八日（1494年10月16日）就藩湖廣安陸州。朱厚熜的母親蔣氏是北京中兵馬指揮使（追封玉田伯）蔣斅的女兒，她於1493年與朱祐杬成親，1494年隨朱祐杬就藩安陸。
朱厚熜幼時就聰敏過人，興王教他讀詩幾次後就能準確背誦。稍大以後在父親的指導下學習古籍，通《孝經》、《大學》及修身齊家治國之道。不僅如此，興王還讓他參加王府的祭祀和典禮，因此他很小的時候便熟悉了各種禮儀和規範。
正德十四年六月十七日（1519年7月13日），興王朱祐杬病薨，年僅12歲的朱厚熜襲爲興王，朱厚熜在長史袁宗皋的輔佐下接管王府。
承襲皇位
由於武宗沒有子嗣，早在武宗彌留之際，楊廷和替皇帝起草遺詔：“皇考孝康敬皇帝親弟興獻王次子，聰明仁孝，德器夙成，倫序當立，已遵奉祖訓兄終弟及之文，告於宗廟，請於慈壽皇太后，與內外文武羣臣合謀同詞，即日遣官迎取來京，嗣皇帝位。”
正德十六年（1521年）4月20日，明武宗駕崩。首輔楊廷和預料到之後的繼承人問題，他援引《皇明祖訓》中“兄終弟及”的原則，在武宗逝世前五天以皇帝的名義頒佈敕令，令朱厚熜縮短爲其父服喪時間，並承襲興王爵位。武宗駕崩後的當天，楊廷和讓司禮監請太后懿旨，正式宣佈朱厚熜爲皇帝繼承人。
正德十六年（1521年）4月22日，一個由司禮監、皇室和朝廷代表組成的使團前往安陸，朱厚熜以興王的身份接見了使團並接受了太后的詔書，在王府接受諸臣行禮，隨後同使團前往北京。
在朱厚熜及使團到達北京城外的良鄉時，雙方發生了第一輪衝突。根據楊廷和的安排，要禮部用太子的禮儀迎接朱厚熜，即由東華門入，居文華殿。但朱厚熜並不接受這種方案，他對其右長史袁宗皋說：“遺詔以我嗣皇帝位，非皇子也。”雙方互不妥協，最後由皇太后令羣臣上箋勸進，朱厚熜在郊外受箋，從大明門入，隨即在奉天殿即位。
正德十六年（1521年）5月27日，朱厚熜正式即皇帝位，次年改元嘉靖。
即位不久後，嘉靖帝與楊廷和、毛澄爲首的武宗舊臣們之間關於以誰爲嘉靖帝皇考（即宗法意義上的父親），以及嘉靖帝生父尊號的皇統問題發生了長達三年半的大禮議之爭。嘉靖帝不顧朝臣反對，追尊生父爲興獻帝后又加封爲獻皇帝、生母爲興國皇太后，改稱孝宗敬皇帝曰“皇伯考”。嘉靖十七年（1538年）九月，興獻帝被追尊爲“睿宗知天守道洪德淵仁寬穆純聖恭簡敬文獻皇帝”，並將興獻帝的牌位升袝太廟，排序在武宗之上，改興獻王墓爲顯陵，大禮議事件至此以嘉靖帝的勝利最終結束。
嘉靖中興
嘉靖朝前期，嘉靖帝力革前朝時弊，勵志效法太祖、像成祖推行“新政”，在張璁的輔助下大刀闊斧推行了改革：大赦天下，抑制宦官，整頓朝綱，誅殺了錢寧、江彬等佞臣，還土地於民，鼓勵農耕，治理水災，汰除軍校匠役十萬餘人，極大地緩解了當時激烈的社會經濟矛盾。他吸取了前朝宦官當權亂政的教訓，對宦官嚴加管束，中央集權得到復興和加強，使朝政爲之一新。減輕租銀，整頓賦役，賑濟災荒；勘查皇莊和勳戚莊園，還地於民，鼓勵耕織；體恤民情，集異納諫，勤於政務；征剿倭寇，清除外患，整頓邊防。內容廣泛，成效顯著。這期間，“資本主義”開始萌芽，文化科技空前繁榮，優秀作品和傑出人物大量涌現，“天下翕然稱治”。
崇奉道教
中年的嘉靖帝日漸腐化，濫用民力大事興建，迷信方士、尊崇道教，好長生不老之術，二十年不理朝政。方士、道士們利用世宗夢想長生不死和靈瑞現象的迷信，屢行詐騙之術，萬般愚弄嘉靖，使每年不斷修設齋醮，造成巨大的靡費。
嘉靖二十一年（1542年）十月，爆發“壬寅宮變”，幾死於宮女之手。此後嘉靖帝移居西苑，此後首輔嚴嵩專國二十年，殘害忠良，楊繼盛、沈煉等朝臣慘遭殺害；吏治敗壞，爆發多起民變；邊事廢弛，1524年以後爆發多起大同兵變，1535年爆發遼東兵變，1560年爆發振武營兵變；長城北方蒙古韃靼俺答汗寇邊，倭寇侵略中國東南沿海，後賴朱紈、戚繼光、俞大猷等人率軍肅清。在此期間，葡萄牙人於1553年取得入居澳門的特權。
後期，嘉靖帝爲了緩和社會矛盾，採取釐革縮弊、振興綱紀等改革措施，下令退還一些被侵佔的民田，汰除軍校匠役10萬餘人，開創了嘉靖年間的“新政”時期，得到朝野上下的擁護。
去世
隨着嘉靖帝年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，處女紅的丹藥，朱厚熜的身體每況愈下。嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等僞造《諸品仙方》、《養老新書》，制長生妙藥獻世宗。嘉靖四十五年（1567年）二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，嘉靖帝大怒，下獄論死，爲徐階所救。嘉靖四十五年十二月十四日(1567年1月23日），嘉靖帝駕崩於乾清宮，年60歲。廟號世宗，諡號欽天履道英毅神聖宣文廣武洪仁大孝肅皇帝。葬北京昌平永陵。
嘉靖帝駕崩後，裕王朱載垕繼位，年號隆慶。奉先帝世宗皇帝遺詔，“存者召用，歿者恤錄，見監者即先釋放復職”。以海瑞爲代表，赦免了所有諫言諸臣。從這一刻起，揭開了長達十八年隆萬大改革的序幕。
信奉道教
嘉靖帝信奉道教、敬鬼神，這與他從小生長的環境關係密切。荊楚之地本就是道教的源頭，嘉靖帝的父母也尊信道教，耳濡目染對嘉靖帝的影響不言而喻。嘉靖帝個性很強，認定的事大多難以改易，他不僅本人信道，當上皇帝以後，還要全體臣僚都要尊道，尊道者升官發財，敢於進言勸諫者輕則削職爲民，枷禁獄中，重則當場杖死。嘉靖帝時道士邵元節、陶仲文等官至禮部尚書，陶仲文還一身兼少師、少傅、少保數職，這在明朝歷史上是空前絕後的。
嘉靖帝迷信丹藥方術，他派人到處採集靈芝，並經常吞服道士們煉製的丹藥。爲滿足自己修道，嘉靖帝數次遴選民女入宮，每次數百名。嘉靖帝二十一年（1542年），嘉靖帝命宮女們清晨採集甘露兌服參汁以期延年，致使上百名宮女病倒。宮女們忍無可忍，以楊金英爲首的宮女差點將嘉靖帝勒死，這就是歷史上罕見的宮女弒君的“壬寅宮變”。特別是經“壬寅宮變”幸得未死，從此移居西苑，設醺煉丹，迷信道士邪說，養生修道，二十餘年不回大內，法紀逐漸鬆弛。另在宮內外興建大量宮殿廟宇，加重百姓的負擔，使得國家財政危機愈益深重。
嘉靖帝任用道士，把自己的想法寫在紙上，然後讓道士燒掉， 企圖讓神仙知道自己的想法，有一個叫藍道行的道士，平生最恨奸臣嚴嵩，藉助這個機會向嘉靖帝傳達了“奸臣如嚴嵩，忠臣如徐階”的字樣，最終使權臣嚴嵩落馬，而嚴嵩之前是嘉靖帝最喜歡的臣子，藍道行也藉助這一事件得以登上《明史》。
壬寅宮變
嘉靖二十一年（1542年）十月，十幾個宮女以楊金英爲首，決心要害死嘉靖帝。一天夜裏，她們找到嘉靖帝的宿處，一擁而上，七手八腳按住他，用繩索勒住他的脖子，不料慌亂之中，把繩索打成了死結，費了九牛二虎之力，也勒不死嘉靖帝，其中兩個妃子一看事態不妙，就扔下了其他宮女，向皇后報告，想以此得以寬侑。皇后立即帶人救下了氣息奄奄的嘉靖帝。可憐以楊金英爲首的這些宮女，包括那兩個向皇后打報告的妃子都被處以極刑。
事後，嘉靖皇帝便搬到西苑的萬壽宮，不敢住在紫禁城的寢宮裏。
海瑞罵嘉靖
嘉靖四十五（1566）年，時任戶部主事（正六品）海瑞上《治安疏》，嚴厲批評嘉靖帝妄想長生，無父子、君臣、夫婦之情，稱“天下人不直陛下久矣”，又稱如皇帝“一旦翻然悔悟，日御正朝，與宰相、侍從、言官講求天下利害，洗數十年之積誤，置身於堯、舜、禹、湯、文、武之間”，“天下何憂不治，萬事何憂不理，此在陛下一振作間而已”。嘉靖帝大怒，命左右“趣執之，無使得遁”，司禮監掌印太監黃錦在旁說：“此人素有癡名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，僮僕亦奔散無留者，是不遁也。”嘉靖帝默然，留中不發數月。
海瑞罵皇帝那一年是嘉靖四十五年的春天，嘉靖帝是這一年冬天死掉的。嘉靖帝老了，當時徐階也起了重要作用。嘉靖本來要殺海瑞的，徐階說：海瑞是想當比干，皇帝想成全他一個忠臣的名聲嗎？嘉靖皇帝說：“此人可方比干，第朕非紂耳”。就把海瑞關在監獄裏10個月沒理他。
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