據王氏族譜記載，其先祖於明代自江西徙居湖南衡陽西鄉，居數世，後於憲宗成化年間遷居湘潭城外。王闓運生於道光十三年（1833年），少孤，爲叔父教養。自幼資質駑鈍但好學，《清史稿》說他“昕所習者，不成誦不食；夕所誦者，不得解不寢。”“經、史、百家，靡不誦習。箋、注、抄、校，日有定課。”9歲能文。稍長，肄業長沙城南書院。性高曠，不事營利。
咸豐七年（1857年），湖南補行壬子（咸豐二年）乙卯（咸豐五年）兩科鄉試，他中第五名舉人，獲學政張金鏞賞識，一時頗負時譽。曾周旋於湘軍將領間，受曾國藩厚待，但只爲清客不受事。
咸豐九年（1859年），王闓運赴京師應禮部會試，落第，應肅順聘，在其家任教讀，甚受禮遇。不久辭去。十一年“祺祥政變”，肅順等顧命八大臣被誅，他曾撰《祺祥故事》，爲肅順被殺辨解。
同治元年（1862年），王闓運入曾國藩幕，所議多不合，不久離去，以貧就食四方，專門從事講學。光緒五年（1879年），王闓運應四川總督丁寶楨之邀來到成都，擔任尊經書院山長，既愛護學生，又要求嚴格，每天有日記，每月有課卷，廖平、戴光等皆出其門下。王闓運後辭退回湖南，先後主持長沙思賢講舍，衡州船山書院。光緒二十八年（1902年）主辦南昌高等學堂，但不久即辭退回湘，在湘綺樓講學授徒。前後得弟子數千人，有門生滿天下之譽。
光緒三十二年（1906年），王闓運已是風燭殘年的老人，湖南巡撫岑春萱上書表其德行，清政府授於他翰林院檢討的官職，宣統三年（1911年）又加封他爲翰林院侍講。民國三年（1914年）受袁世凱聘入國史館任館長，編修國史。兼任參議院參政，復辟聲潮中辭歸。民國五年（1916年），83歲高齡的王闓運在家鄉無疾而終，自題輓聯：“春秋表未成，幸有佳兒述詩禮；縱橫計不就，空餘高詠滿江山。”逝世後，當時總統黎元洪親作神道碑文，湖南、四川等省均致公祭之文，享譽極盛。
其爲人狂狷諧謔，軼聞甚多。門生衆多，在教育事業上頗有成就，較著名的弟子有楊度、夏壽田、廖平、楊銳、劉光第、齊白石、張晃、楊莊等。
王闓運長期從事教育，先後執教成都尊經書院、長沙思賢講舍、衡陽船山書院和南昌江西大學堂，加上家中私授的弟子，學生達數千人，其中名弟子楊銳、劉光弟、廖平、宋育仁、楊度、齊白石等都卓有成就。他就任尊經書院的第一天就對學生傳授學經的方法，說：“治經於《易》，必先知易字含數義，不當虛衍卦名；於《書》，必先斷句讀；於《詩》，必先知男女贈答之辭，不足以頒學官，傳後世，一洗三陋，乃可言《禮》，《禮》明然後治《春秋》。”又說：“說經以說宇爲貴，而非識《說文解宇》之字爲貴”，“文不取裁放古則亡法，文而畢摹乎古則亡意。”當時蜀學的晦塞，少有通儒，聽到王闓運的這些議論，士生才知道研誦註疏諸史文選。尊經書院日有記，月有課，暇則習禮，三年士風丕變，出現了廖乎、胡從簡等影響較大的人物。所以稱王闓運爲近代的一位大教育家並不爲過。
王闓運早年懷抱帝王之學，曾試圖參與治世，大有作爲，然而屢遭挫折，無法施展抱負，遂絕意仕進，歸而撰著授徒，不過他“縱橫志未就，空餘高詠滿江山”的傲岸之氣未有稍減。平時嘻笑怒罵，譏彈嘲弄，無所不至，人常憚怕而避之。但他對學生真誠和易，勤於教誨，常常正襟教授，侃侃而談，終日不倦。王闓運平生早眠早起，不吸菸喝酒，所以精力充足，造詣獨多。他著書都自己親筆抄錄，其書法凝厚，無一筆苟且，也不輕有誤字，直到晚年的應酬文字都不潦草，從中也可以看出他爲人爲學的嚴謹作風來。王闓運一生居長沙的時間爲多，因而他對長沙文化的發揚光大所起的作用是很大的。
王闓運好治經學，並以致用爲目的，尤其擅長公羊學。著作豐富，有《湘綺樓詩集》4冊，《湘綺樓文集》4冊，《湘綺樓箋啓》4冊，《八代詩選》10冊，《唐七言詩選》6冊，《楚辭注》1冊，以及《尚書義》、《尚書大傳》、《詩經補箋》、《禮記箋》、《春秋公羊傳箋》、《穀梁傳箋》、《周易說》、《周官箋》、《論語注》、《爾雅集解》及墨子、莊子、鶡冠子義解等。其經學著作和詩文，後人合刊《湘綺樓全書》，因被曾國荃認爲輕詆湘軍及曾國藩而遭毀版，後由成都尊經書院學生出資重刻。
文論註疏類
《周易說》、 《尚書義》、《尚書大傳》、《詩經補箋》、《禮記箋》、《春秋公羊傳箋》、《穀梁傳箋》、《周易說》、《周官箋》、《論語注》、《爾雅集解》、《墨子注》、《莊子注》
詩集
《秋醒詞》
《圓明園詞》
《寄懷辛眉》
《獨遊妙相庵，觀道、鹹諸卿相刻石》
《曉上空泠峽》
《重悼師芳》
《人日立春對新月憶故情》
名聯
（自撰）春秋表未成，幸有佳兒讀詩禮
縱橫計不就，空留高詠滿江山
（輓聯）長船山院，爲一代師，才子本多情，只怕周公來問禮
登湘綺樓，望七裏鋪，佳人難再得，莫隨王子去求仙
曠古聖人才，能以逍遙通世法
平生帝王學，只今顛沛愧師承
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